何（hé）川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进（jìn）海马（mǎ）依赖性学习和记忆
N6-甲（jiǎ）基腺苷(m6A)是哺乳（rǔ）动物信使RNA上（shàng）最普（pǔ）遍的内部RNA修饰，通（tōng）过m6A特异性结合蛋白调控修饰转录的目的和（hé）功能。在神经系统中，m6A数量丰（fēng）富，功能（néng）多样（yàng）。在（zài）之前的研究中（zhōng）人们得知（zhī），m6A标记不同生理过程（chéng）中协调降解的mRNAs组，但（dàn）是，在体（tǐ）内m 6A和mRNA翻（fān）译的相关性仍然是未知的。
本文中，研究人员发现，通过结（jié）合蛋白YTHDF 1，m6A促（cù）进（jìn）成年小鼠海马体神（shén）经元（yuán）刺激反应（yīng）的转（zhuǎn）录的蛋白翻译，从而促进学习和记忆。敲（qiāo）除Ythdf 1基因的（de）小鼠显示（shì）学习和记忆缺陷以及海马突触传递受损（sǔn）。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠（shǔ）海马体中的再（zài）表达，可以修复行为和突（tū）触缺（quē）陷，而海马体上（shàng）特异性精（jīng）确（què）敲除Ythdf 1或METTL 3（其编码（mǎ）了m6A甲基（jī）转移酶复（fù）合物中的催化组（zǔ）分）则重现为海（hǎi）马体缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结（jié）合位点确定了（le）关键的（de）神经元基因。新生蛋白标记和（hé）海马体神经元系绳报告试验表明，YTHDF 1以神（shén）经元刺激依（yī）赖（lài）的（de）方式促进（jìn）蛋白质（zhì）合（hé）成。总之，YTHDF 1有助于翻译（yì）m6A-甲基化神（shén）经元mRNAs对神经元刺激的反应，这一过（guò）程有助于学习和（hé）记（jì）忆。
高表达（dá）YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结（jié）构示意图。
研究证明（míng），YTHDF 1的缺失损（sǔn）害了海马（mǎ）体突触的基础传（chuán）递（dì）和LTP。YTHDF 1的存在可（kě）以加速新的蛋白质合成，这是突触（chù）可塑性和（hé）记忆形成的长期变化所必（bì）需的（de）；Ythdf 1-KO小鼠，刺（cì）激（jī）依赖的蛋白质合成减弱（ruò），导（dǎo）致突触强（qiáng）化效（xiào）率较低，达到记忆形成阈值的可能性较（jiào）低。m6A对翻译的促（cù）进作用可能是通过刺激诱（yòu）导（dǎo），如（rú）文中对YTHDF 1的作用，这可能（néng）代表RNA甲基化依赖的翻译调（diào）节的一个（gè）重要方面。
原文（wén）链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性肿瘤（liú），通常（cháng）与激活受体酪氨酸激酶（RTKs）突变有关（guān），包括BCR / ABL，KIT和（hé）FLT3等。许（xǔ）多针对这些突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗是成功（gōng）治疗白（bái）血病（bìng）的主要障碍。最常被引用的机制是获（huò）得性药物抗性突变，其损（sǔn）害（hài）药物结合或绕（rào）过抑制的RTK信号传（chuán）导。然（rán）而（ér），这不足以揭示药物暴露后TKI耐药性的（de）出（chū）现相对迅速的情况。在“药物假期”之后（hòu），抗性表型是可（kě）逆的。许多具有抗性的患者也仅表达（dá）天（tiān）然激酶（例如，BCR / ABL）或已（yǐ）经激活平行途径，涉（shè）及癌基（jī）因的过度简（jiǎn）化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上（shàng），最近的研究（jiū）结果已经将获得性TKI耐药性与肿瘤内的细（xì）胞异（yì）质性和表观基因组构型的（de）动态（tài）变异联系起（qǐ）来。据推测，异（yì）质性肿瘤（liú）细胞群中（zhōng）不同的表观（guān）遗传模式可以在细胞（bāo）命运决定基因的表达中产生多样性。通过药物选择（zé）可以（yǐ）迅速发展。然（rán）而，TKI抗性中关键表观（guān）遗传（chuán）事件的描（miáo）述远未完成（chéng）。
N6-甲基（jī）腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA最常见的上皮转录组修饰.14,15,16它由甲基转（zhuǎn）移酶复合物（如METTL3-METTL14）安（ān）装，可被去甲基化（huà）酶清除（chú）（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽（suī）然任（rèn）何特定m6A残基的确切作（zuò）用尚不清楚，但21个丰富（fù）的（de）证据支持m6A甲基化，一般来说，严格（gé）调节（jiē）mRNA稳定（dìng）性，剪接和/或蛋白质（zhì）翻译（yì），从而影响基因表达。一（yī）致地（dì），沉默（mò）m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的（de）酵母直向同源物）或FTO的敲低改（gǎi）变（biàn）m6A丰度（dù），重新建模基因（yīn）表达谱和/或（huò）转录（lù）物（wù）的可变剪接（jiē）模式。
尽管（guǎn）最近（jìn）关于角色的工（gōng）作m6A在各种生物学过（guò）程中的作用，m6A甲（jiǎ）基化（huà）是否（fǒu）以及如何（hé）调节TKI选择下的细（xì）胞命运（yùn）决定仍（réng）然未知（zhī）。我们假（jiǎ）设，暴露（lù）于（yú）TKI后，m6A甲基（jī）化的可逆性（xìng）质使得携带m6A位点（diǎn）的一组（zǔ）增殖/抗（kàng）凋（diāo）亡癌基因上调，从而帮助细胞亚群逃避TKI介（jiè）导的杀（shā）伤。为了测试这（zhè）一点，我们模（mó）拟并表征了（le）不同白血病模型中的TKI抗（kàng）性，并直接在白血病（bìng）细胞的转录组中定位m6A。我们的研究结果表明，内在和诱导（dǎo）型FTO-m6A轴作为（wéi）表（biǎo）征白血病细胞异质性的新标记，以（yǐ）及（jí）白血病细胞（bāo）产（chǎn）生TKI抗性表型的广泛防御机制。我们的（de）发现确定（dìng）了针对FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐药性的（de）可行性。
研究人员的研究结果显示在酪氨酸激（jī）酶抑制（zhì）剂（TKI）治疗期间开发抗性表型取决于（yú）白血（xuè）病细胞（bāo）中FTO过表达导（dǎo）致的m6A减少（shǎo）。这（zhè）种失调的FTO-m6A轴预先存（cún）在于（yú）幼（yòu）稚细胞群中，这些细胞群具有遗传同质性，并且响应（yīng）TKI处理是可诱导（dǎo）/可逆的。具有mRNAm6A低甲基化和FTO上调的细胞在小鼠中表（biǎo）现出更高的TKI耐受性（xìng）和更高的生（shēng）长（zhǎng）速率。通过FTO失活的m6A甲基（jī）化的遗传或药理学恢复使得对TKI敏感的（de）抗性细胞。
从机制上讲，FTO依（yī）赖性m6A去甲基化增强了携带m6A的增殖/存活转录物的mRNA稳定性，并随后导致蛋白质合（hé）成（chéng）增加。我们的研究结果确定了m6A甲基化在（zài）调节细胞命运决定中的新功能（néng），并证明动态m6A甲基化组是可逆TKI耐（nài）受状态的（de）额外表（biǎo）观遗传（chuán）驱动因（yīn）子，为癌症中的（de）耐（nài）药性提供了机制（zhì）典型范例。
3Cell:m6A可以控（kòng）制哺（bǔ）乳动物的皮质神经（jīng）元（yuán）的发生
由Mett13 / Mett14甲（jiǎ）基转（zhuǎn）移酶复合（hé）物催化产生（shēng）的N6-甲基腺苷（m6A）是最普遍的mRNA内部修饰。 m6A是（shì）否调节哺乳动物的大脑发育（yù）是未知的。在这里（lǐ），我们显示胚胎（tāi）小鼠脑中Mettl14敲除下，m6A缺失，延长了神经（jīng）胶（jiāo）质（zhì）细胞的细胞周期，并（bìng）将皮质神经（jīng）发生延伸到出生（shēng）后（hòu）阶段；通过Mettl3敲除，也得到了类似的现象。胚胎小（xiǎo）鼠皮层的m6A测序显示，m6A主要富集在转录因子（zǐ），神经发生，细胞周期（qī）和神经元分化的mRNA中，m6A标记促进其（qí）衰老。进一（yī）步的分（fèn）析发现皮质神经干细（xì）胞（bāo）中以前未（wèi）被认可的转（zhuǎn）录模式中（zhōng），m6A信号也调节（jiē）前脑组织中的人皮质神经发生。小（xiǎo）鼠与人类（lèi）皮（pí）质神（shén）经发生之间的m6A-mRNA全基因组的比（bǐ）较，揭示了人特异性m6A标记的转录本与（yǔ）脑障碍风（fēng）险基因（yīn）相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮（pí）质神经原始细胞的细胞周期延长；
经过比（bǐ）较小鼠及人类（lèi）的（de）m 6 A图（tú）谱，呈现（xiàn）出保守（shǒu）及独（dú）特性；
m 6 A促（cù）进（jìn）标记的神经发生相关的（de）转录本被延迟降（jiàng）解；
转（zhuǎn）录本的提（tí）前印记对于神经元（yuán）的（de）发（fā）生（shēng）是必需的（de）。
4Molecular Cell :FTO在细胞（bāo）核和（hé）细（xì）胞质中介导的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出脂肪量和肥胖相（xiàng）关蛋（dàn）白（bái）（FTO）通过全基因组（zǔ）关联研（yán）究（jiū）（GWAS）与（yǔ）人类肥（féi）胖相关联。已显示FTO的遗传变异与食物（wù）摄（shè）入增加有关（guān），而FTO中（zhōng）的（de）功能丧失（shī）突变（biàn）导致严重的（de）生长迟（chí）缓（huǎn）和CNS缺（quē）陷。
由于（yú）这些有趣的表型，已经广泛致力（lì）于鉴定（dìng）底物和理解FTO的生物学功能。FTO被（bèi）鉴定为第一种RNA去甲基化酶，其在体外（wài）和细胞中（zhōng）催化mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲（jiǎ）基（jī）化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已（yǐ）知m6Am的（de）m6A部分是FTO的体外底物，最近的研究表（biǎo）明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介导（dǎo）的mRNA降解（jiě）来稳定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相关性尚未（wèi）得到（dào）充分探索。
在（zài）该（gāi）项研（yán）究组中，何川（chuān）研究组证实（shí）FTO可以从纯化的多腺苷酸化（huà）RNA中有效（xiào）地去甲基（jī）化（huà）m6A和m6Am。何川研究组发现细胞核和（hé）细（xì）胞（bāo）质中的FTO定位在细胞类型之间变化，并（bìng）且FTO在细胞核（hé）和细胞质中具有不（bú）同（tóng）的底（dǐ）物库。何川（chuān）研究组进一步鉴定了（le）FTO的其他RNA底物，包括tRNA中的N1-甲基（jī）腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内部和帽m6Am。该研究提供了迄今（jīn）为止FTO介导的RNA去甲基化的最全面的景观。它揭示了由FTO介导的核与细胞（bāo）质去甲基（jī）化（huà）所赋予的先（xiān）前未被认可的空间调节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化（huà）是子宫内膜（mó）癌的致癌机制（zhì）
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最（zuì）普遍的信使RNA修（xiū）饰形式。这种修改是可逆的，其生物（wù）学效应主要是通过“写入（rù）”、“橡皮”和“读取”蛋白来（lái）介导的。所（suǒ）谓的“写入”复（fù）合物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶（méi），还包括其他调控（kòng）因子亚（yà）单元，作用是催（cuī）化m6mRNA甲基化（huà）。至少（shǎo）有两种橡（xiàng）皮擦酶FTO和ALKBH 5介导了甲基（jī）化的（de）逆反应。m6甲基化的转录被读取器（qì）蛋（dàn）白（bái）质锁识别（bié），该蛋白可以（yǐ）调（diào）节mRNA前处（chù）理、翻（fān）译和（hé）退化。在哺乳动（dòng）物中，m6A依赖的mRNA调节是必不（bú）可少的。m6A甲基化的缺（quē）陷影（yǐng）响很多的生物过程。特别的是，m6A mRNA甲基化通过影（yǐng）响细胞分化（huà）过（guò）程中mRNA的（de）转（zhuǎn）换而调节干细胞的自我更（gèng）新和分化，并在胚（pēi）胎发育过程（chéng）中对转录组的转换起（qǐ）重要作用。与这些作用一致（zhì），m6A mRNA甲（jiǎ）基（jī）化是一种影响多种癌症发生（shēng）和发展（zhǎn）的途径。
m6mRNA甲基化（huà）对（duì）干细胞和癌细胞生长和增殖（zhí）有（yǒu）着重要影响。不（bú）过，m6A甲基化如何影响细（xì）胞生长（zhǎng），哪些（xiē）基础途径和机制介导这（zhè）些（xiē）变（biàn）化仍（réng）未（wèi）完全（quán）阐明。本（běn）文（wén）研究子（zǐ）宫内膜癌中的这个问题，其中测序研究发现（xiàn）了m6A甲基转移（yí）酶亚基METTL 14的频繁突变。研究（jiū）人员发现与对应的正常子宫内膜（mó）相比，约（yuē）有70%的子宫（gōng）内膜肿（zhǒng）瘤细胞中m6A甲基化有减少（shǎo）的趋势。这（zhè）些减（jiǎn）少的m6A甲基化可能（néng）是由（yóu）METTL 14的突变或降低METTL 3甲基转移酶的表达。通过METTL 14突变或（huò）METTL 3下（xià）调，降低m6A mRNA在子宫内膜癌细（xì）胞中的水（shuǐ）平，可（kě）促进体（tǐ）外（wài）和活体细胞增殖和（hé）致瘤（liú）性。子（zǐ）宫内膜癌患者肿瘤和细胞系的m6A -seq特征显示m6A mRNA甲（jiǎ）基化可以通过改变（biàn）影响AKT信号通路的关键（jiàn）酶的表达来促进细胞增殖。抑制（zhì）AKT活化可以（yǐ）逆转m6A甲基化减少（shǎo）引起的增殖增加。这些结果共同表（biǎo）明了m6A mRNA甲（jiǎ）基化为子宫（gōng）内膜（mó）癌的致癌机制，m6A甲基化可（kě）以作（zuò）为（wéi）AKT信号调节因子。
正常（cháng）子宫（gōng）内膜（左）和子宫内膜（mó）癌（右（yòu））
这些（xiē）发现可能适用于子宫内膜癌以（yǐ）外由AKT信号增强所（suǒ）导致（zhì）的其他癌（ái）症（zhèng）。其他类型可以（yǐ）通过AKT激活的肿瘤可以利（lì）用异常的（de）RNA甲基化来（lái）获得（dé）生存（cún）和（hé）生长优势。事实上，也（yě）有其他研究观察到干细（xì）胞（bāo）和癌细胞的增殖（zhí）随（suí）着m6A甲基化的减（jiǎn）少（shǎo）而增加。当这篇论（lùn）文被审（shěn）查时，据报道，m6A甲基化会影响AML中AKT的（de）活性，以及肾细胞癌（ái）30T细胞分化。虽然本文的结（jié）果表（biǎo）明m6A甲基化促进子宫内膜肿（zhǒng）瘤（liú）发生，其他癌症也与METTL 3高表（biǎo）达和m6A甲（jiǎ）基化增加有（yǒu）关，也可能涉及不（bú）同的（de）机制。然而（ér），我们的结果表（biǎo）明，通（tōng）过m6A甲基化（huà）调（diào）节AKT的（de）活（huó）性，可能是一种（zhǒng）影响（xiǎng）一系列其他生物过（guò）程的（de）一般生长控制机制（zhì），这将是未来探索的一个新方（fāng）向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和（hé）小鼠胚胎干（gàn）细胞自我更新
基因表达调控是生命（mìng）活动的核心事件之（zhī）一。RNA化学（xué）修饰（shì）是（shì）基因表达调（diào）控的重要手段。RNA m6A修饰广（guǎng）泛存在于病毒、细（xì）菌、单细胞生物和酵母等多（duō）个物种中，是真（zhēn）核（hé）生物（wù）mRNA上发生最为广泛的内（nèi）部（bù）化（huà）学修饰。
Zc3h13与（yǔ）WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调（diào）节mRNA稳定性、剪接加工、转运以及翻译等一（yī）系列mRNA加工（gōng）代谢过程，对mRNA的命运决定发（fā）挥重要作（zuò）用。越来越多的科学证（zhèng）据显示mRNA m6A修饰（shì）在细胞分化、生（shēng）物个体发（fā）育及癌症（zhèng）疾（jí）病发生等一系列生命过（guò）程中具有（yǒu）重要作（zuò）用，成（chéng）为（wéi）近年来表观转录（lù）组学的研（yán）究热点之（zhī）一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动（dòng）物细胞（bāo）中约25%的mRNA有（yǒu）m6A修（xiū）饰，围绕该修饰的甲基转移酶复合物、去甲（jiǎ）基转移酶和识别蛋白的研究较（jiào）多（duō），但是参与该修（xiū）饰的调控蛋白以及该（gāi）修（xiū）饰的位点特（tè）异性调（diào）控机制依然不完全清（qīng）楚（chǔ）。在该论文中，研究者报道（dào）了Zc3h13是一个调控RNA m6A修饰（shì）的（de）新成员。研究（jiū）发现，在小鼠胚（pēi）胎干细（xì）胞中抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平（píng）显著降低，且这些下降的m6A主（zhǔ）要发生在mRNA的（de）3’端非编码区域。
Zc3h13控制（zhì）WTAP，Virilizer和Hakai的核定位（wèi）
此前，有报道显示（shì）Zc3h13存在于一个进化（huà）上保守的复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之（zhī）中（zhōng）。研究者在探讨Zc3h13对（duì）m6A调控的分（fèn）子（zǐ）机制（zhì）研究中发现Zc3h13对m6A的调节是（shì）通过控制复合（hé）物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位（wèi）而发生作用（yòng）的。抑制Zc3h13表（biǎo）达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋（dàn）白（bái）发（fā）生（shēng）由细胞核（hé）向细胞质（zhì）的转移，同时伴随（suí）甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组（zǔ）分的减（jiǎn）少，从（cóng）而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自（zì）我更新
有意思（sī）的是，在细胞中敲（qiāo）低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内（nèi）定位并不受影（yǐng）响，这提示（shì）了（le）Zc3h13在该复合物的细胞定位中具有独特的作用；同时，也为揭示m6A 修饰的特异调控机制提供了线（xiàn）索。此（cǐ）外，研究者还发现敲低Zc3h13会损害（hài）小鼠胚胎干细胞（bāo）的（de）自我（wǒ）更新潜能并（bìng）促进细胞的分化，为m6A途径调节小鼠胚胎干细胞的多潜能性提供了（le）进一步的证据（jù）和（hé）线索。
文章（zhāng）模（mó）型
复旦大学刁建波副研究员、施（shī）扬教授、石雨江教授和芝加（jiā）哥大学何川教授为论文的共（gòng）同通讯作者。复旦大学生物医学研究院博士研（yán）究生温菁、吕瑞途和（hé）博士后马（mǎ）红（hóng）辉（huī）为论文的共同第一（yī）作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无（wú）细胞DNA中的特征是人类癌（ái）症的诊断生物标志物
DNA修饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和（hé）5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶（5hmC）是已（yǐ）知（zhī）影（yǐng）响（xiǎng）哺乳动物基因表达的表观遗传学标记。鉴于它们在人类基（jī）因组中的广（guǎng）泛分布特性，与基因表达密切相（xiàng）关和高度的化学稳定性（xìng），这些（xiē）DNA表观遗传标记可（kě）以作为癌（ái）症诊断的理想生物标志物。利用高度敏感和选择性（xìng）的化学（xué）标记（jì）技术（shù），何川等人在这（zhè）里收集了最近（jìn）诊（zhěn）断患有结直肠（cháng）癌，胃（wèi）癌（ái），胰腺癌（ái），肝癌或甲状腺癌的患者（zhě）和来自90个健（jiàn）康个（gè）体的正常组织样（yàng）品，进行对循环无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析（xī）。
去甲基化过（guò）程
发（fā）现5hmC主要分布在（zài）转录活性区域，与开放的染色质和活性组（zǔ）蛋白修饰（shì）相一致。在cfDNA中鉴定（dìng）出可靠的癌症相关的5hmC标签，这是特（tè）定癌症类型的（de）特征。基于5hmC的循环cfDNA生（shēng）物标志物对（duì）结（jié）肠直肠癌和胃癌具有高度预测（cè）性，优于常规生（shēng）物标志物，与来自组织活检的5hmC生物标志物相当。因此，这种新的策略可以导致（zhì）从血液样本的分析中发（fā）展有效的，微创（chuàng）的癌症诊断和预后方法。
癌细胞释放DNA到（dào）血液
胞嘧啶甲基化（形成5-甲（jiǎ）基胞嘧啶（dìng），5mC）是影响基因表达的公认的（de）表观遗传学（xué）修饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳动物发育和细胞分化以及（jí）癌症发生，进展和（hé）治疗反应过程中广（guǎng）泛使用【3,4】。哺乳动物基因组中的活性去（qù）甲基化是由将5mC修（xiū）饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转（zhuǎn）化（huà）为5-甲酰基胞嘧啶（5fC）和5-羧基（jī）胞嘧啶（5caC）的TET家族（zú）的（de）双加（jiā）氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃的去（qù）甲基化，而且还是一个（gè）相对稳定的DNA标记，具有不同的（de）表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物（wù）细胞和（hé）组织中最近的（de）全基因（yīn）组测（cè）序图谱支（zhī）持（chí）其作为基因表达的标（biāo）记的作用（yòng）【16-21】;它（tā）在（zài）增强子，gene body和启（qǐ）动子富集，5hmC的变化与基因表达水平的变化相（xiàng）关【22,23】。
高通量（liàng）测（cè）序
来自（zì）循环血液中不（bú）同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现（xiàn）对临床具有革命性的潜（qián）在应用【24】。基于液体活检的生物（wù）标（biāo）志（zhì）物和检（jiǎn）测（cè）工具与现有的诊断和（hé）预（yù）后方法相比具有显著的（de）优（yōu）势，包括微创。因（yīn）此，他（tā）们具有（yǒu）成本效（xiào）益的潜力，可以促进更高的（de）患者依（yī）从性和临床便利（lì）性，从而实现动（dòng）态监（jiān）测【25】。
人（rén）类癌症的cfDNA中，检测（cè）5hmC的（de）生物标志物
肿（zhǒng）瘤（liú）相关的cfDNA体细胞突（tū）变已经显示（shì）与肿瘤组（zǔ）织共享，尽管低的（de）突变（biàn）频率和缺乏来源组织的信息阻碍了检测的敏（mǐn）感性。 5mC和5hmC来自液体活组织检查的cfDNA可以作为平行或更（gèng）有价值（zhí）的生物标志物，用（yòng）于人类疾病（bìng）的非侵入性诊断和预后，因为它（tā）们（men）概括了相关细胞状态中的基（jī）因（yīn）表达（dá）变化。如果可以灵敏地检测这些（xiē）胞嘧啶修饰（shì）模式（shì），则可以鉴定疾病（bìng）特异性（xìng）生（shēng）物（wù）标志物，用（yòng）于早期的肿瘤检测（cè），诊断（duàn）和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通量测序（xù）是检测全基因组胞嘧啶修饰（shì）模式的（de）理想平台。全基因组（zǔ）亚硫酸氢盐（yán）测（cè）序（xù）或替代方法已应用于生物标（biāo）志物（wù）研究【26-28】。组织和（hé）癌（ái）症特异（yì）性甲基化位点在跟踪来自循（xún）环（huán）血（xuè）的来（lái）源（yuán）组织中，表现出有希望的潜力。然而，5mC主要作（zuò）为人类基因组中高背（bèi）景水平的抑制性标记，并且其（qí）用亚硫酸氢盐处理的测序一直受到（dào）广泛的DNA降解。利用羟甲基的存在，选（xuǎn）择性化学标记（jì）可应用于使用低（dī）水平的DNA以高灵敏度检（jiǎn）测5hmC。在这里（lǐ），何川等研究组建立了5hmC临床（chuáng）诊断（duàn）技术，用于cfDNA 5hmC分析。显示显（xiǎn）示（shì）cfDNA的5hmC差异（yì）富（fù）集，是实体（tǐ）瘤的优秀标记。
胰腺（xiàn）癌5hmC分布（bù）状况
癌症cfDNA的动（dòng）态在很大程度上还不（bú）清楚。在简化的（de）模型情况下，肿瘤组织的（de）gDNA被释放到（dào）血（xuè）浆中并（bìng）且经（jīng）历降解，达到与来自正常健康组织的背景（jǐng）cfDNA类（lèi）似（sì）的平衡（héng）。基因（yīn）座特异性5hmC修饰似乎是5hmC水平的主要决定因素，具有组织特（tè）异性，然后癌症状（zhuàng）态增加额外的变化层。这些（xiē）组织，以及在较小的程度上肿瘤组织释放的DNA中的癌（ái）症特异性信号，略微（wēi）改变背景血浆cfDNA的5hmC修（xiū）饰谱。从肿瘤组（zǔ）织（zhī）中释放的（de）cfDNA越多，转移越大，给（gěi）区分肿（zhǒng）瘤（liú）来（lái）源的生物学和临床（chuáng）变化提供了更（gèng）大的能力（lì）。因此，整合来自不（bú）同组织类型（xíng）的gDNA的5hmC概况，以（yǐ）实现（xiàn）对癌症生（shēng）物标志物的疾病特异（yì）性的未来评（píng）估，将是至关重要的。
胃癌中5hmC分布状况
此（cǐ）外，实体瘤（liú）由癌干（gàn）细胞和癌细（xì）胞组成（chéng），在由白细胞（bāo），间（jiān）充（chōng）质细胞和细胞外基质构（gòu）成（chéng）的微环境中。肿瘤进展启动了以缺氧和（hé）血管形成为特（tè）征（zhēng）的（de）局（jú）部（bù）环境的变化梯度。在生长的肿瘤及（jí）其周围的细胞（bāo）内，可能存在广泛的（de）变异（yì）性，使得某些类型的细胞倾向（xiàng）于凋亡并将DNA释放到（dào）循环中。
血（xuè）浆cfDNA中（zhōng）观察到（dào）癌症相关5hmC变（biàn）化的起源
何川等研究组预计在血浆（jiāng）cfDNA中观察（chá）到的（de）5hmC的癌（ái）症相关变化是由肿（zhǒng）瘤组织内或周（zhōu）围的不同组细胞贡献的。肿瘤相（xiàng）关组织的单细胞或细胞类型特异性5hmC分（fèn）析和使用适当的细胞类型（xíng）标记物，将揭示这些（xiē）修饰的细胞（bāo）特异（yì）性的程度和分布，并进一步阐明（míng）有助于在血浆cfDNA中观（guān）察到癌症（zhèng）相关的（de）5hmC变化。这是这个学科所要（yào）达到的（de）意图（tú），同时也是未来的发展方向。
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